Hög nivå IgG4 vid pankreatit vad betyder det?

Transkript

1 Hög nivå IgG4 vid pankreatit vad betyder det? Alex Karlsson-Parra Docent, Överläkare Avdelningen för Klinisk Immunologi och Transfusionsmedicin Akademiska Sjukhuset Uppsala

2 SVAR Jo, det betyder sannolikt att vi ser toppen av ett immunologiskt isberg!!

3 Akut vs. kronisk pankreatit Akut pankreatit drabbar per invånare och definieras som en akut inflammatorisk process i pankreas. En mindre del av patienterna utvecklar efterhand ett kroniskt sjukdomsförlopp som karaktäriseras av bindvävs- och fibrosbildning av körtelvävnaden. Den totala incidensen av kronisk pankreatit är 5 6/ invånare och förändringarna anses vara irreversibla. I nästan 80% av fallen är det alkohol som är den bakomliggande orsaken

4 Autoimmun pancreatit 2-4% av patienter med kronisk pankreatit kar en speciell typ icke alkoholrelaterad pankreatit (AIP) Historik Yoshida et al, 1995: En undergrupp av kronisk pankreatit som sannolikt har en autoimmun genes (infiltration av immunceller, ökad mängd immunglobuliner, samtidig Sjögren, positiv ANA etc) Hamano et al, 2001: Koppling till förhöjda nivåer av IgG 4. Dessutom riligt med IgG4-positiva plasmaceller i den angripna vävnaden Kamisawa et al, 2003: Autoimmun pankreatit en dela av en inflammatorisk systemsjukdom där ett stort antal organ kan drabbas

5 Autoimmun pankreatit Autoimmun pancreatit (AIP typ 1) drabbar huvudsakligen män > 90% av drabbade patienter är över 40 år vid sjukdomsdebut Huvudsymtom är obstruktiv icterus som orsakas av en svullnad i pancreas, framför allt caput-delen där gallgången mynnar ut Lab: Förhöjnda bilirubinvärden och transaminaser Pancreascancer? Leder ibland till resektion av pancreas pga cancermisstanke! Vanligt att patienter med AIP utvecklar Typ 2 diabetes

6 Autoimmun pankreatit De flesta med AIP (>90%) uppvisar förhöjda värden av IgG4!! Ibland även förhöjning av total IgG, och andra subklasser Närmare hälften av patienterna uppvisar en positiv IF-ANA! Dock ingen påvisbar specifik ANA En minoritet uppvisar komplementaktivering via klassisk väg! En tredjedel uppvisar förhöjda IgE-värden och/eller positiv RF. Ibland eosinofili Många patienter har en allergi-anamnes

7 Diagnostik av AIP För att kunna sätta diagnosen AIP räcker det med typiska radiologiska fynd (förstorad, svullen pancreas + förträngd pancreasgång) samt förhöjda IgG-nivåer

8

9 Diagnostik av AIP Om typisk radiologi men normala IgG4-värden behövs en biopsi som visar LPSP (lymfoplasmatisk infiltration, storiform fibros, infiltrerande IgG4+ plasmaceller).

10 Lymfoplasmatisk cellinfiltration Stone et al, N Engl J Med 2012;366:539-51

11 Storifrom fibros Stone et al, N Engl J Med 2012;366:539-51

12 Stor mängd infiltrerande IgG4- positiva plasmaceller!! Stone et al, N Engl J Med 2012;366:539-51

13 Steroidbehandling AIP svarar ofta mycket bra på steroider peroralt Startdosen men prednisolon peroralt brukar ligga på 30 mg/dag i 2-4 veckor. Kliniskt svar ses oftast inom 2 veckor och full remission inom 4 veckor. Därefter successiv reduktion till underhållsdos på c:a 5 mg/dag. Vid terapisvikt övervägde man tidigare i första hand azathioprine eller 6-mercaptopurin men nu börjar rituximab (antikroppar mot CD20)-behandling att framstå som ett möjligt alternativ.

14 Autoimmun pancreatit är en lokal manifestation av en systemsjukdom: IgG4-relaterad systemsjukdom! AIP är ofta associerad med liknande inflammatoriska förändringar i andra organ/vävnader AIP är anses därför vara pancreas-manifestationen av en systemisk IgG4-relaterad sjukdom. Det finns många fall med IgG4-relaterad sjukdom som inte uppvisar en AIP.

15 IgG4-relaterad systemsjukdom IgG-relaterad sjukdom har på senare år indentifierats i ett stort antal olika organ/vävnader inklusive:

16 IgG4-relaterad systemsjukdom IgG-relaterad sjukdom har på senare år indentifierats i ett stort antal olika organ/vävnader inklusive: Tårkörtlar och parotiskörtlar (Mikulicz sjukdom, Sjögren)

17 Mikulicz (tårkörtlar)

18 Mikulicz (spottkörtlar) Stone et al, N Engl J Med 2012;366:539-51

19 IgG4-relaterad systemsjukdom IgG-relaterad sjukdom har på senare år indentifierats i ett stort antal olika organ/vävnader inklusive: Tårkörtlar och parotiskörtlar (Mikulicz sjukdom, Sjögren) Sumbandibulära spottkörtlar (Kuttner tumör)

20 Kuttners tumör Stone et al, N Engl J Med 2012;366:539-51

21 IgG4-relaterad systemsjukdom IgG-relaterad sjukdom har på senare år indentifierats i ett stort antal olika organ/vävnader inklusive: Tårkörtlar och parotiskörtlar (Mikulicz sjukdom, Sjögren) Sumbandibulära spottkörtlar (Kuttner tumör) Njure (tubulointerstitiell nefrit)

22 IgG4-relaterad systemsjukdom IgG-relaterad sjukdom har på senare år indentifierats i ett stort antal olika organ/vävnader inklusive: Tårkörtlar och parotiskörtlar (Mikulicz sjukdom, Sjögren) Sumbandibulära spottkörtlar (Kuttner tumör) Njure (tubulointerstitiell nefrit) Lever/Gallgångar (ff skleroserande cholangit)

23

24 IgG4-relaterad systemsjukdom IgG-relaterad sjukdom har på senare år indentifierats i ett stort antal olika organ/vävnader inklusive: Tårkörtlar och parotiskörtlar (Mikulicz sjukdom, Sjögren) Sumbandibulära spottkörtlar (Kuttner tumör) Njure (tubulointerstitiell nefrit) Lever/Gallgångar Retroperitoneum (retoperitoneal fibros ev. ledande till hydronefros)

25 IgG4-relaterad systemsjukdom IgG-relaterad sjukdom har på senare år indentifierats i ett stort antal olika organ/vävnader inklusive: Tårkörtlar och parotiskörtlar (Mikulicz sjukdom, Sjögren) Sumbandibulära spottkörtlar (Kuttner tumör) Njure (tubulointerstitiell nefrit) Lever/Gallgångar Retroperitoneum (retoperitoneal fibros ev. ledande till hydronefros) Thyroidea (Riedels thyroidit)

26 Riedels thyroidit

27 IgG4-relaterad systemsjukdom IgG-relaterad sjukdom har på senare år indentifierats i ett stort antal olika organ/vävnader inklusive: Tårkörtlar och parotiskörtlar (Mikulicz sjukdom, Sjögren) Sumbandibulära spottkörtlar (Kuttner tumör) Njure (tubulointerstitiell nefrit) Lever/Gallgångar Retroperitoneum (retoperitoneal fibros ev. ledande till hydronefros) Thyroidea (Riedels thyroidit) Aorta, hud, hypofys, menigier, prostata, börstvävnad, lunga, urinblåsa

28 IgG4-relaterad systemsjukdom IgG-relaterad sjukdom har på senare år indentifierats i ett stort antal olika organ/vävnader inklusive: Tårkörtlar och parotiskörtlar (Mikulicz sjukdom, Sjögren) Sumbandibulära spottkörtlar (Kuttner tumör) Njure (tubulointerstitiell nefrit) Lever/Gallgångar Retroperitoneum (retoperitoneal fibros ev. ledande till hydronefros) Thyroidea (Riedels thyroidit) Aorta, hud, hypofys, menigier, prostata, börstvävnad, lunga, urinblåsa Inflammatoriska pseudotumörer ffa i ögonhålor, lungor och njurar

29 Mikulicz sjukdom + pseudotumör i ögonhålan Stone et al, N Engl J Med 2012;366:539-51

30 Rituximab vid terapiresistent IgG4-relaterad sjukdom KHOSROSHAHI ET AL, ARTHRITIS & RHEUMATISM, 2010: 62;

31 Patient # 2 Miculicz + periorbital pseudotumör KHOSROSHAHI ET AL, ARTHRITIS & RHEUMATISM, 2010: 62;

32 Rituximab vs. IgG4-nivåer Khosroshahi et al, Medicine 2012, 91;57

33 Varför denna isolerade och snabba sänkning av IgG4? Vid t.ex. RA så leder behandling med Rituximab (anti- CD20 som binder till B-celler men ej plasmaceller) enbart till marginell/måttlig sänkning av Reumafaktorer (IgM) och citrullinantikroppar (ffa IgG1) och detta först efter längre tids behandling (upp till 6 månader) Biopsidata som talar för att IgG4+ plasmaceller försvinner inom 2 veckor! Beror ev. på att IgG4+ plasmaceller har en kortare överlevnad jämfört med t.ex IgG1-3+ plasmaceller En annan förklaring kan vara att IgG4+ plasmaceller är mindre differentierade och därför uttrycker B- cellsmarkören CD20

34 Är IgG4-relaterad sjukdom verkligen en autoimmun sjukdom? Inga sjukdomsspecifika autoantikroppar har med säkerhet påvisats Inga traditionella effektorceller som aktiverade makrofager och Th1 celler/ctls (som brukar ses vid organspecifik, destruktiv autoimmunitet) I stället rikligt med TH2 associerade och immunreglerande celler och cytokiner (Treg, IL-4, IL- 5,IL-10 och TGF-beta)

35 Cytokinprofil vid PBC vs. IgG4- relaterad sjukdom Zen et al, HEPATOLOGY, Vol. 45, No. 6, 2007

36 Zen et al, HEPATOLOGY, Vol. 45, No. 6, 2007

37 Högt uttryck av Foxp3 i vävnaden Zen et al, HEPATOLOGY, Vol. 45, No. 6, 2007

38 Rikligt med Foxp3+ infiltrerande celler Zen et al, HEPATOLOGY, Vol. 45, No. 6, 2007

39 IgG4 vs. Tregs vs. hyposensibilisering Vid hyposensibilisering av allergipatienter ses ofta en ökad mängd Tregs samt ökad produktion av allergenspecifika antikroppar av subklassen IgG4. Beror sannolikt på att IL-10 producerande Treg driver fram IgG4-producerande plasmaceller via IL- 10

40 Hypotes IgG4-relaterad sjukdom orsakas primärt av en immunologisk process som primärt är allergisk, dvs av Th2/IgE typ Som ett svar på denna patologiska reaktion försöker immunsystemet neutralisera med ett regulatorskt/immunsuppresivt svar som dock leder till overkilling dvs IL-10 leder till lokal utmognad av IgG4+ plasmaceller och TGF-beta leder till fibros.

41 Stone et al, N Engl J Med 2012;366:539-51